Darbepoetin alfa là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Giới thiệu về Darbepoetin alfa

Darbepoetin alfa là một loại thuốc sinh học được sản xuất thông qua công nghệ DNA tái tổ hợp. Nó thuộc nhóm các chất kích thích tạo hồng cầu (erythropoiesis-stimulating agents – ESAs) và có vai trò tương tự như erythropoietin tự nhiên do thận sản xuất. Mục tiêu chính của thuốc là điều trị tình trạng thiếu máu, đặc biệt ở các bệnh nhân có chức năng tạo hồng cầu bị suy giảm do bệnh lý mạn tính.

Darbepoetin alfa có tên thương mại phổ biến là Aranesp, được phát triển bởi công ty dược phẩm Amgen. Thuốc này đã được phê duyệt bởi Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) từ năm 2001 cho các chỉ định về thiếu máu do suy thận và do hóa trị. So với epoetin alfa – một ESAs thế hệ trước – darbepoetin có thời gian tác dụng kéo dài, cho phép giảm số lần tiêm cho bệnh nhân mà vẫn duy trì hiệu quả tạo hồng cầu ổn định.

Thuốc hiện đang được sử dụng rộng rãi trong các cơ sở y tế chuyên khoa thận, huyết học và ung bướu. Trong bối cảnh ngày càng nhiều bệnh nhân mắc bệnh mạn tính liên quan đến thận và ung thư, nhu cầu sử dụng các ESAs có hiệu quả kéo dài và an toàn như darbepoetin alfa ngày càng gia tăng.

Cơ chế tác dụng

Darbepoetin alfa hoạt động bằng cách bắt chước tác dụng sinh học của erythropoietin người. Khi được đưa vào cơ thể, nó gắn vào thụ thể erythropoietin (EpoR) nằm trên bề mặt của các tế bào tiền thân hồng cầu trong tủy xương. Quá trình này kích hoạt một chuỗi tín hiệu nội bào, thúc đẩy sự sống sót, biệt hóa và tăng sinh của các dòng tế bào hồng cầu.

Điểm đặc biệt của darbepoetin so với erythropoietin tự nhiên là nó có thêm hai chuỗi oligosaccharide, tức là có tổng cộng 5 glycosylation sites thay vì 3 như ở epoetin alfa. Việc tăng glycosyl hóa này làm chậm quá trình thanh thải qua thận và kéo dài thời gian bán hủy trong huyết tương:

$t_{1/2}^{IV} \approx 25\text{ giờ},\quad t_{1/2}^{SC} \approx 48\text{ giờ}$

Cơ chế tác dụng sinh lý học của thuốc giúp tăng số lượng hồng cầu một cách bền vững mà không gây biến động lớn về nồng độ hemoglobin. Nhờ đó, darbepoetin alfa có thể được tiêm mỗi 1 đến 2 tuần một lần thay vì nhiều lần mỗi tuần như epoetin alfa.

• Kích hoạt phân tử tín hiệu JAK2/STAT5 nội bào
• Ức chế quá trình apoptosis của tế bào tiền hồng cầu
• Thúc đẩy sản xuất hemoglobin trong hồng cầu non

Chỉ định lâm sàng

Darbepoetin alfa được chỉ định trong các trường hợp thiếu máu có nguyên nhân do giảm sản xuất erythropoietin nội sinh. Đây là một công cụ điều trị quan trọng trong lâm sàng, đặc biệt ở các nhóm bệnh nhân có nguy cơ cao cần truyền máu hoặc có bệnh nền mạn tính không thể tự phục hồi chức năng tạo máu.

Các chỉ định chính bao gồm:

• Thiếu máu ở bệnh nhân suy thận mạn tính (CKD), cả ở bệnh nhân chưa lọc máu và đang lọc máu
• Thiếu máu do hóa trị liệu ở bệnh nhân ung thư không thuộc bệnh máu ác tính
• Giảm nhu cầu truyền máu ở các bệnh nhân mạn tính, đặc biệt người cao tuổi hoặc bệnh nhân có chống chỉ định truyền máu

Lưu ý: darbepoetin alfa không được chỉ định trong điều trị thiếu máu do nguyên nhân cấp tính như mất máu nhiều, tan máu cấp hoặc thiếu máu do thiếu sắt mà chưa được điều trị.

Bảng so sánh một số chỉ định chính:

Nhóm bệnh nhân	Chỉ định dùng Darbepoetin	Ghi chú
Bệnh thận mạn	Có	Ngay cả trước lọc máu
Ung thư đang hóa trị	Có	Không dùng cho bệnh máu ác tính
Thiếu máu do chảy máu cấp	Không	Truyền máu ưu tiên hơn

Dược động học

Darbepoetin alfa có dược động học ưu việt hơn epoetin alfa nhờ thiết kế phân tử đã được cải tiến. Thời gian bán hủy dài cho phép bệnh nhân có thể dùng thuốc cách quãng mà không làm giảm hiệu quả điều trị. Sau khi tiêm dưới da, thuốc hấp thu chậm qua mao mạch và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 48–72 giờ.

Một số thông số dược động học cơ bản:

• Sinh khả dụng (SC): 37%–52%
• Thời gian bán hủy (IV): khoảng 25 giờ
• Thời gian bán hủy (SC): khoảng 48 giờ
• Thể tích phân bố: tương đương với thể tích huyết tương

Sau khi thực hiện chức năng, thuốc bị phân giải bởi các enzyme nội bào và không bài tiết đáng kể qua nước tiểu. Điều này giúp hạn chế biến động nồng độ thuốc ở bệnh nhân có chức năng thận suy giảm. Ngoài ra, khả năng gây tích lũy của darbepoetin là rất thấp nếu dùng đúng liều khuyến cáo.

Sự ổn định dược động học của darbepoetin alfa là một trong những lý do chính khiến thuốc này được lựa chọn làm phương án thay thế epoetin trong nhiều phác đồ điều trị thiếu máu mạn tính.

Tác dụng phụ và cảnh báo

Darbepoetin alfa nhìn chung được dung nạp tốt, nhưng như các thuốc sinh học khác, vẫn tồn tại nguy cơ tác dụng không mong muốn, đặc biệt nếu không kiểm soát đúng liều và mục tiêu hemoglobin. Một trong những lo ngại lớn nhất là nguy cơ tăng huyết áp và biến cố huyết khối do tăng độ nhớt máu khi số lượng hồng cầu vượt mức cho phép.

Các tác dụng phụ thường gặp bao gồm:

• Tăng huyết áp (đặc biệt ở bệnh nhân lọc máu)
• Đau đầu, mệt mỏi
• Đau khớp, đau cơ
• Phản ứng tại chỗ tiêm

Các tác dụng phụ nghiêm trọng hơn nhưng ít gặp hơn:

• Huyết khối tĩnh mạch sâu, thuyên tắc phổi
• Đột quỵ, nhồi máu cơ tim (nếu Hb tăng quá nhanh)
• Pure Red Cell Aplasia (PRCA) do kháng thể kháng erythropoietin

Năm 2007, FDA ban hành khuyến cáo giới hạn liều và mục tiêu điều trị, sau khi các thử nghiệm lâm sàng lớn (CHOIR, TREAT) ghi nhận tăng biến cố tim mạch nếu mục tiêu hemoglobin vượt 12 g/dL. Từ đó, các hướng dẫn quốc tế như của KDIGO khuyến nghị điều chỉnh liều ESA để duy trì Hb ở mức an toàn, thông thường từ 10–11.5 g/dL.

Chi tiết xem tại cảnh báo an toàn của FDA dành cho Aranesp.

Chống chỉ định

Darbepoetin alfa bị chống chỉ định trong một số tình huống y khoa cụ thể, nơi việc kích thích sản xuất hồng cầu có thể làm tăng nguy cơ tử vong hoặc biến chứng nghiêm trọng. Bác sĩ cần rà soát kỹ tiền sử bệnh và tình trạng lâm sàng trước khi kê đơn.

• Quá mẫn với darbepoetin alfa hoặc bất kỳ thành phần nào của thuốc
• Huyết áp không kiểm soát được dù đã điều trị tối ưu
• Bệnh nhân có tiền sử PRCA do ESA
• Bệnh nhân có nguy cơ cao huyết khối tái phát

Ngoài ra, darbepoetin alfa không được khuyến cáo sử dụng ở bệnh nhân ung thư không thiếu máu do hóa trị, hoặc khi mục tiêu điều trị là kéo dài sự sống chứ không phải cải thiện chất lượng sống.

So sánh với epoetin alfa

Cả epoetin alfa và darbepoetin alfa đều là các thuốc thuộc nhóm ESA, nhưng darbepoetin alfa có ưu điểm về dược động học và sự tiện lợi cho bệnh nhân. Việc lựa chọn thuốc nào phụ thuộc vào hoàn cảnh lâm sàng, thói quen điều trị và ngân sách y tế.

Bảng so sánh một số đặc điểm giữa hai loại ESA:

Tiêu chí	Darbepoetin alfa	Epoetin alfa
Thời gian bán hủy	25–48 giờ	4–13 giờ
Glycosylation sites	5	3
Tần suất dùng	1 lần/1–2 tuần	3 lần/tuần
Hiệu quả lâm sàng	Tương đương	Tương đương
Chi phí	Cao hơn	Thấp hơn

Ở nhiều quốc gia, darbepoetin alfa được lựa chọn cho các bệnh nhân cần điều trị dài hạn và khó tiếp cận cơ sở y tế thường xuyên. Trong khi đó, epoetin alfa vẫn được dùng phổ biến ở bệnh viện do chi phí thấp và quen thuộc với bác sĩ.

Khuyến cáo và hướng dẫn sử dụng

Việc sử dụng darbepoetin alfa cần được cá nhân hóa theo từng bệnh nhân, dựa trên mức độ thiếu máu, tốc độ thay đổi hemoglobin và nguy cơ tim mạch. Liều khởi đầu thường là 0.45 mcg/kg/tuần hoặc 0.75 mcg/kg mỗi 2 tuần, có thể điều chỉnh sau mỗi 2–4 tuần.

Nguyên tắc sử dụng:

1. Chỉ bắt đầu điều trị khi Hb < 10 g/dL
2. Duy trì Hb không quá 11.5 g/dL
3. Tăng/giảm liều không quá 25% mỗi lần
4. Ngưng thuốc tạm thời nếu Hb tăng > 1 g/dL trong 2 tuần

Ngoài ra, nên phối hợp bổ sung sắt (uống hoặc truyền tĩnh mạch) để đảm bảo hiệu quả của darbepoetin. Việc thiếu sắt dự trữ là nguyên nhân phổ biến khiến bệnh nhân không đáp ứng tốt với ESAs.

Tham khảo hướng dẫn mới nhất từ KDIGO 2021 – Hướng dẫn điều trị thiếu máu trong CKD.

Thị trường và biệt dược

Biệt dược chính của darbepoetin alfa là Aranesp, được sản xuất bởi công ty Amgen. Thuốc được cấp phép tại Hoa Kỳ, Liên minh châu Âu, Canada, Nhật Bản và nhiều quốc gia khác. Hiện nay, nhiều biosimilar (thuốc sinh học tương đương) của darbepoetin cũng đã được phát triển, góp phần giảm chi phí điều trị.

Các biệt dược được phê duyệt có thể khác nhau về:

• Hàm lượng (10 mcg, 25 mcg, 40 mcg, 60 mcg, 100 mcg…)
• Dạng bào chế (tiêm dưới da, tiêm tĩnh mạch)
• Quy cách đóng gói (ống tiêm đơn liều, bơm tiêm tự động)

Các biosimilar như Dynepo (đã rút khỏi thị trường), Silapo, và Aranesp biosimilar tại Ấn Độ, Hàn Quốc và EU đang mở rộng tiếp cận thuốc cho các hệ thống y tế công và tư nhân.

Tài liệu tham khảo

1. FDA – Aranesp (Darbepoetin alfa)
2. European Medicines Agency – Aranesp EPAR
3. Macdougall IC. Darbepoetin alfa: a new therapeutic agent for renal anemia. Kidney Int Suppl. 2002
4. KDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in CKD
5. StatPearls – Darbepoetin
6. UpToDate – Darbepoetin alfa: Drug Information